Το Daridorexant 25 mg και 50 mg βελτίωσε τα αποτελέσματα του ύπνου και το daridorexant 50 mg βελτίωσε επίσης τη λειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας, σε άτομα με διαταραχή αϋπνίας, με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε ενήλικες και ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 65 ετών και άνω) με αϋπνία. Όπως αναφέρθηκε, το daridorexant 50 mg έδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα κύρια τελικά σημεία έναρξης και διατήρησης του ύπνου καθώς και στα δευτερεύοντα τελικά σημεία του συνολικού χρόνου ύπνου και της υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Είναι σημαντικό ότι οι δοκιμές ήταν οι πρώτες που διερεύνησαν την επίδραση μιας θεραπείας αϋπνίας στη λειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας, χρησιμοποιώντας ένα επικυρωμένο εργαλείο αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή, το οποίο περιλαμβάνει τρεις διαφορετικούς τομείς (εγρήγορση/γνωσία, διάθεση και υπνηλία). Το Daridorexant 50 mg, το οποίο αξιολογήθηκε σε μία από τις δύο δοκιμές, έδειξε βελτιώσεις σε σύγκριση με την αρχική τιμή σε όλους τους τομείς λειτουργίας κατά τη διάρκεια της ημέρας με υψηλό επίπεδο συνέπειας.
Ο Emmanuel Mignot, MD, Καθηγητής Ψυχιατρικής και Συμπεριφορικών Επιστημών στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ και κύριος συγγραφέας, σχολίασε:
«Τα άτομα με αϋπνία συχνά παραπονιούνται για μειωμένη λειτουργικότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας. Αυτό είναι ένα σημαντικό ζήτημα που συχνά αγνοείται για τη θεραπεία της αϋπνίας και στην πραγματικότητα πολλά φάρμακα που προάγουν τον ύπνο μπορούν να βλάψουν τη λειτουργία της ημέρας όταν έχουν υπολειπόμενα αποτελέσματα. Σε αυτό το πρόγραμμα, όχι μόνο είδαμε την αποτελεσματικότητα του daridorexant στην πρόκληση ύπνου, στη διατήρηση και στην αναφερόμενη από τον ασθενή ποσότητα και ποιότητα ύπνου, αλλά σημαντικά, στη δόση των 50 mg, στη λειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας, ιδίως στον τομέα της υπνηλίας, όπως μετρήθηκε με ένα νέο κλίμακα, το IDSIQ. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα του daridorexant 50 mg ανέφεραν βελτιώσεις σε πολλαπλές πτυχές της ημερήσιας λειτουργικότητας, όπως αξιολογήθηκε από αυτό το πρόσφατα αναπτυγμένο και επικυρωμένο όργανο που αξιολόγησε τη διάθεση, την εγρήγορση/γνωσία και την υπνηλία. Είναι συναρπαστικό να βλέπεις ότι η αϋπνία τελικά δεν αντιμετωπίζεται μόνο ως πρόβλημα τη νύχτα αλλά ως αιτία ταλαιπωρίας κατά τη διάρκεια της ημέρας».
Αποτελέσματα και Αποτελέσματα Ασφάλειας
Το Daridorexant 50 mg βελτίωσε σημαντικά την έναρξη του ύπνου, τη διατήρηση του ύπνου και τον αυτοαναφερόμενο συνολικό χρόνο ύπνου τον πρώτο και τον τρίτο μήνα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε με την υψηλότερη δόση (50 mg), ακολουθούμενη από 25 mg, ενώ η δόση των 10 mg δεν είχε σημαντική επίδραση. Σε όλες τις ομάδες θεραπείας οι αναλογίες των σταδίων ύπνου διατηρήθηκαν, σε αντίθεση με τα ευρήματα που αναφέρθηκαν με τους αγωνιστές των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης.
Η κύρια εστίαση των δοκιμών ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης του daridorexant στη λειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας σε ασθενείς με αϋπνία, όπως αξιολογήθηκε από το ερωτηματολόγιο Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (IDSIQ). Το IDSIQ είναι ένα επικυρωμένο όργανο αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από ασθενείς που αναπτύχθηκε ειδικά σύμφωνα με τις οδηγίες του FDA, συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγής ασθενών, για τη μέτρηση της ημερήσιας λειτουργικότητας σε ασθενείς με αϋπνία. Η βαθμολογία του τομέα υπνηλίας του IDSIQ αξιολογήθηκε ως βασικό δευτερεύον τελικό σημείο τόσο στις βασικές μελέτες όσο και στις συγκρίσεις με το εικονικό φάρμακο που περιελάμβαναν τον έλεγχο για πολλαπλότητα. Το Daridorexant 50 mg έδειξε εξαιρετικά στατιστικά σημαντική βελτίωση στην υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας τον πρώτο μήνα και τον μήνα 3. Η βαθμολογία στον τομέα της υπνηλίας δεν βελτιώθηκε σημαντικά στα 25 mg σε καμία από τις δύο μελέτες σε καμία από τις δύο χρονικές στιγμές. Το Daridorexant 50 mg βελτίωσε επίσης τις πρόσθετες βαθμολογίες τομέα IDSIQ (τομέας συναγερμού/γνωσίας, τομέας διάθεσης) και τη συνολική βαθμολογία (τιμές p < 0.0005 έναντι εικονικού φαρμάκου που δεν προσαρμόστηκαν για πολλαπλότητα). Οι βελτιώσεις στη λειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας από το daridorexant 50 mg αυξήθηκαν προοδευτικά τους τρεις μήνες της μελέτης.
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε περισσότερο από το 5% των συμμετεχόντων ήταν ρινοφαρυγγίτιδα και κεφαλαλγία. Δεν υπήρξαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλο το δοσολογικό εύρος, συμπεριλαμβανομένης της υπνηλίας και των πτώσεων. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις εξάρτησης, αϋπνίας ανάκαμψης ή στέρησης κατά την απότομη διακοπή της θεραπείας. Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν αριθμητικά πιο συχνές με το εικονικό φάρμακο από το daridorexant.
Η Martine Clozel, MD, και Chief Scientific Officer της Idorsia, σχολίασε:
«Αυτά τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στο The Lancet Neurology υπογραμμίζουν το βάθος των στοιχείων που δημιουργούνται στο πρόγραμμα ανάπτυξης του daridorexant και τις ιδιότητες του φαρμάκου που πιστεύω ότι εξηγούν τα αποτελέσματα. Το φάρμακο σχεδιάστηκε για να έχει αποτελεσματικότητα για την έναρξη του ύπνου και τη διατήρηση σε βέλτιστα αποτελεσματικές δόσεις, αποφεύγοντας παράλληλα την υπολειπόμενη πρωινή υπνηλία. Αυτό το προφίλ, μαζί με τον ίσο αποκλεισμό και των δύο υποδοχέων ορεξίνης – που μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της χρόνιας συμπαθητικής υπερκινητικότητας που χαρακτηρίζει την αϋπνία – μπορεί να εξηγήσει τη βελτίωση που βλέπουμε στη λειτουργία της ημέρας με 50 mg daridorexant.
Daridorexant στην αϋπνία
Η διαταραχή αϋπνίας χαρακτηρίζεται από δυσκολίες έναρξης ή διατήρησης του ύπνου και σχετίζεται με δυσφορία ή εξασθένηση της ημερήσιας λειτουργικότητας. Ένα ευρύ φάσμα παραπόνων κατά τη διάρκεια της ημέρας, από την κούραση και τη μειωμένη ενέργεια έως την αλλαγή της διάθεσης και τις γνωστικές δυσκολίες, αναφέρονται από άτομα με αϋπνία.
Η αϋπνία συνδέεται με ένα υπερδραστήριο σύστημα αφύπνισης.
Το Daridorexant, ένας νέος ανταγωνιστής του διπλού υποδοχέα ορεξίνης, σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε από την Idorsia για τη θεραπεία της αϋπνίας. Το Daridorexant στοχεύει στην υπερβολική εγρήγορση που είναι χαρακτηριστικό της αϋπνίας αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της ορεξίνης. Το Daridorexant στοχεύει ειδικά το σύστημα της ορεξίνης δεσμεύοντας ανταγωνιστικά και με τους δύο υποδοχείς, εμποδίζοντας έτσι αναστρέψιμα τη δραστηριότητα της ορεξίνης.
Το Daridorexant είναι εγκεκριμένο από τον FDA στις ΗΠΑ με την εμπορική ονομασία QUVIVIQ™ και θα είναι διαθέσιμο μετά από προγραμματισμό από την Υπηρεσία Δίωξης Ναρκωτικών των ΗΠΑ τον Μάιο του 2022.
