Τα μεταλλαγμένα βλαστοκύτταρα αψηφούν τους κανόνες ανάπτυξης

Γραμμένο από συντάκτης

Η αφαίρεση ενός γονιδίου από τα αναπτυσσόμενα καρδιακά κύτταρα τα κάνει ξαφνικά να μετατραπούν σε πρόδρομες ενώσεις εγκεφαλικών κυττάρων, κάνοντας τους ερευνητές της Gladstone να ξανασκεφτούν την κυτταρική ταυτότητα.

Εκτύπωση φιλική προς το περιβάλλον, PDF & Email

Φανταστείτε ότι ψήνετε ένα κέικ, αλλά σας τελειώνει το αλάτι. Ακόμη και με το συστατικό που λείπει, το κουρκούτι εξακολουθεί να μοιάζει με κουρκούτι για κέικ, οπότε το κολλάτε στο φούρνο και σταυρώνετε τα δάχτυλά σας, περιμένοντας να καταλήξετε με κάτι πολύ κοντά σε ένα κανονικό κέικ. Αντίθετα, επιστρέφετε μια ώρα αργότερα για να βρείτε μια πλήρως ψημένη μπριζόλα.

Ακούγεται σαν πρακτικό αστείο, αλλά αυτού του είδους η σοκαριστική μεταμόρφωση είναι αυτό που πραγματικά συνέβη σε ένα πιάτο με βλαστοκύτταρα ποντικιού όταν επιστήμονες στα Ινστιτούτα Gladstone αφαίρεσαν μόνο ένα γονίδιο - τα βλαστοκύτταρα που προορίζονταν να γίνουν καρδιακά κύτταρα έμοιαζαν ξαφνικά με τους πρόδρομους των εγκεφαλικών κυττάρων. Η τυχαία παρατήρηση των επιστημόνων ανατρέπει αυτό που νόμιζαν ότι γνώριζαν για το πώς τα βλαστοκύτταρα μετατρέπονται σε ενήλικα κύτταρα και διατηρούν την ταυτότητά τους καθώς ωριμάζουν.

«Αυτό αμφισβητεί πραγματικά θεμελιώδεις έννοιες σχετικά με το πώς τα κύτταρα διατηρούν την πορεία τους μόλις ξεκινήσουν την πορεία τους για να γίνουν κύτταρα καρδιάς ή εγκεφάλου», λέει ο Benoit Bruneau, PhD, διευθυντής του Ινστιτούτου Καρδιαγγειακών Νόσων Gladstone και ανώτερος συγγραφέας της νέας μελέτης που δημοσιεύτηκε στο Φύση.

Χωρίς επιστροφή

Τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα είναι πολυδύναμα—έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται ή να μετασχηματίζονται σε κάθε τύπο κυττάρου σε ένα πλήρως διαμορφωμένο ενήλικο σώμα. Αλλά χρειάζονται πολλά βήματα για τα βλαστοκύτταρα να δημιουργήσουν τύπους κυττάρων ενηλίκων. Στην πορεία τους να γίνουν καρδιακά κύτταρα, για παράδειγμα, τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα διαφοροποιούνται πρώτα σε μεσόδερμα, έναν από τους τρεις πρωτόγονους ιστούς που βρέθηκαν στα πρώτα έμβρυα. Πιο κάτω στη διαδρομή, τα κύτταρα του μεσόδερμου διακλαδίζονται για να δημιουργήσουν οστά, μύες, αιμοφόρα αγγεία και κύτταρα καρδιάς που χτυπούν.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι από τη στιγμή που ένα κύτταρο έχει αρχίσει να διαφοροποιεί ένα από αυτά τα μονοπάτια, δεν μπορεί να γυρίσει για να επιλέξει μια διαφορετική μοίρα.

«Σχεδόν κάθε επιστήμονας που μιλά για τη μοίρα των κυττάρων χρησιμοποιεί μια εικόνα του τοπίου του Waddington, το οποίο μοιάζει πολύ με ένα χιονοδρομικό κέντρο με διαφορετικές πίστες σκι που κατεβαίνουν σε απότομες, χωριστές κοιλάδες», λέει ο Bruneau, ο οποίος είναι επίσης ο William H. Younger Chair. στην Καρδιαγγειακή Έρευνα στο Gladstone και καθηγητής παιδιατρικής στο UC San Francisco (UCSF). «Αν ένα κελί βρίσκεται σε μια βαθιά κοιλάδα, δεν υπάρχει τρόπος να μεταπηδήσει σε μια εντελώς διαφορετική κοιλάδα».

Πριν από μια δεκαετία, η ανώτερη ερευνήτρια του Gladstone, Shinya Yamanaka, MD, PhD, ανακάλυψε πώς να επαναπρογραμματίσει πλήρως διαφοροποιημένα ενήλικα κύτταρα σε επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Αν και αυτό δεν έδωσε στα κύτταρα τη δυνατότητα να πηδούν ανάμεσα σε κοιλάδες, λειτουργούσε σαν τελεφερίκ σκι πίσω στην κορυφή του τοπίου διαφοροποίησης.

Από τότε, άλλοι ερευνητές ανακάλυψαν ότι με τις κατάλληλες χημικές ενδείξεις, ορισμένα κύτταρα μπορούν να μετατραπούν σε στενά συνδεδεμένους τύπους μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται «άμεσος επαναπρογραμματισμός» - όπως μια συντόμευση στο δάσος μεταξύ γειτονικών μονοπατιών σκι. Αλλά σε καμία από αυτές τις περιπτώσεις τα κύτταρα δεν μπορούσαν να μεταπηδήσουν αυθόρμητα μεταξύ δραστικά διαφορετικών μονοπατιών διαφοροποίησης. Συγκεκριμένα, τα κύτταρα του μεσόδερμου δεν θα μπορούσαν να γίνουν οι πρόδρομοι τόσο απομακρυσμένων τύπων όπως τα εγκεφαλικά κύτταρα ή τα κύτταρα του εντέρου.

Ωστόσο, στη νέα μελέτη, ο Bruneau και οι συνεργάτες του δείχνουν ότι, προς έκπληξή τους, οι πρόδρομες ουσίες των καρδιακών κυττάρων μπορούν πράγματι να μετατραπούν απευθείας σε πρόδρομες ουσίες εγκεφαλικών κυττάρων - εάν λείπει μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Brahma.

Μια εκπληκτική παρατήρηση

Οι ερευνητές μελετούσαν τον ρόλο της πρωτεΐνης Brahma στη διαφοροποίηση των καρδιακών κυττάρων, επειδή ανακάλυψαν το 2019 ότι λειτουργεί μαζί με άλλα μόρια που σχετίζονται με τον σχηματισμό της καρδιάς.

Σε ένα πιάτο με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού, χρησιμοποίησαν προσεγγίσεις επεξεργασίας γονιδιώματος CRISPR για να απενεργοποιήσουν το γονίδιο Brm (αυτό που παράγει την πρωτεΐνη Brahma). Και παρατήρησαν ότι τα κύτταρα δεν διαφοροποιούνταν πλέον στους πρόδρομους φυσιολογικών κυττάρων της καρδιάς.

«Μετά από 10 ημέρες διαφοροποίησης, τα φυσιολογικά κύτταρα χτυπούν ρυθμικά. είναι σαφώς καρδιακά κύτταρα», λέει ο Swetansu Hota, PhD, πρώτος συγγραφέας της μελέτης και επιστήμονας στο εργαστήριο Bruneau. «Αλλά χωρίς τον Μπράχμα, υπήρχε απλώς μια μάζα αδρανών κυττάρων. Κανένας ξυλοδαρμός».

Μετά από περαιτέρω ανάλυση, η ομάδα του Bruneau συνειδητοποίησε ότι ο λόγος που τα κύτταρα δεν χτυπούσαν ήταν επειδή η αφαίρεση του Brahma όχι μόνο απενεργοποίησε τα γονίδια που απαιτούνται για τα καρδιακά κύτταρα, αλλά και ενεργοποίησε τα γονίδια που απαιτούνται στα εγκεφαλικά κύτταρα. Τα πρόδρομα κύτταρα της καρδιάς ήταν τώρα πρόδρομα κύτταρα του εγκεφάλου.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές παρακολούθησαν κάθε βήμα διαφοροποίησης και ανακάλυψαν απροσδόκητα ότι αυτά τα κύτταρα δεν επέστρεψαν ποτέ σε πολυδύναμη κατάσταση. Αντίθετα, τα κύτταρα έκαναν ένα πολύ μεγαλύτερο άλμα μεταξύ των μονοπατιών των βλαστοκυττάρων από ό,τι είχε παρατηρηθεί ποτέ πριν.

«Αυτό που είδαμε είναι ότι ένα κελί σε μια κοιλάδα του τοπίου Waddington, με τις κατάλληλες συνθήκες, μπορεί να πηδήξει σε μια διαφορετική κοιλάδα χωρίς πρώτα να πάρει ανελκυστήρα πίσω στην κορυφή», λέει ο Bruneau.

Μαθήματα για τις ασθένειες

Ενώ το περιβάλλον των κυττάρων σε ένα πιάτο εργαστηρίου και σε ένα ολόκληρο έμβρυο είναι αρκετά διαφορετικό, οι παρατηρήσεις των ερευνητών κρατούν μαθήματα για την υγεία των κυττάρων και τις ασθένειες. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο Brm έχουν συσχετιστεί με συγγενείς καρδιοπάθειες και με σύνδρομα που αφορούν τη λειτουργία του εγκεφάλου. Το γονίδιο εμπλέκεται επίσης σε αρκετούς καρκίνους.

«Αν η αφαίρεση του Brahma μπορεί να μετατρέψει τα κύτταρα του μεσόδερμου (όπως οι πρόδρομοι των καρδιακών κυττάρων) σε κύτταρα εκτόδερμα (όπως τα πρόδρομα κύτταρα του εγκεφάλου) στο πιάτο, τότε ίσως οι μεταλλάξεις στο γονίδιο Brm είναι αυτές που δίνουν σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα τη δυνατότητα να αλλάξουν μαζικά το γενετικό τους πρόγραμμα». λέει ο Bruneau.

Τα ευρήματα είναι επίσης σημαντικά σε επίπεδο βασικής έρευνας, προσθέτει, καθώς μπορούν να ρίξουν φως στο πώς τα κύτταρα μπορεί να αλλάξουν τον χαρακτήρα τους σε περιβάλλοντα ασθενειών, όπως η καρδιακή ανεπάρκεια και για την ανάπτυξη αναγεννητικών θεραπειών, με την πρόκληση νέων καρδιακών κυττάρων για παράδειγμα.

«Η μελέτη μας μας λέει επίσης ότι τα μονοπάτια διαφοροποίησης είναι πολύ πιο περίπλοκα και εύθραυστα από ό,τι πιστεύαμε», λέει ο Bruneau. «Η καλύτερη γνώση των μονοπατιών της διαφοροποίησης μπορεί επίσης να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τα συγγενή ελαττώματα της καρδιάς —και άλλα—, τα οποία προκύπτουν εν μέρει από την ελαττωματική διαφοροποίηση».

Εκτύπωση φιλική προς το περιβάλλον, PDF & Email

Σχετικές ειδήσεις

Σχετικά με τον Συγγραφέα

συντάκτης

Η αρχισυντάκτρια του eTurboNew είναι η Linda Hohnholz. Βρίσκεται στα κεντρικά γραφεία του eTN στη Χονολουλού της Χαβάης.

Αφήστε ένα σχόλιο