Νέες πληροφορίες σχετικά με το πώς η διασταύρωση μεταξύ των παγκρεατικών κυττάρων μπορεί να προκαλέσει σπάνια μορφή διαβήτη

Στο πάγκρεας, τα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη συγκεντρώνονται με άλλα ενδοκρινικά κύτταρα που παράγουν ορμόνες και περιβάλλονται από παγκρεατικά εξωκρινή κύτταρα που εκκρίνουν πεπτικά ένζυμα. Οι ερευνητές του Κέντρου Διαβήτη Joslin έδειξαν τώρα πώς μια μορφή της σπάνιας κληρονομικής νόσου γνωστής ως ώριμης έναρξης διαβήτης των νέων (MODY) οδηγείται από μεταλλαγμένα πεπτικά ένζυμα που παράγονται στα εξωκρινή κύτταρα του παγκρέατος και στη συνέχεια προσλαμβάνονται από γειτονικά βήτα κύτταρα που εκκρίνουν ινσουλίνη.

Αυτό το εύρημα μπορεί να βοηθήσει στην κατανόηση άλλων ασθενειών του παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2, στον οποίο η μη φυσιολογική μοριακή συνομιλία μεταξύ αυτών των δύο ομάδων κυττάρων μπορεί να διαδραματίσει καταστροφικό ρόλο, δήλωσε ο ανώτερος ερευνητής Joslin, Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Επικεφαλής του τμήματος Joslin's Islet and Regenerative Biology Section και Καθηγητής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ.

Οι περισσότερες εκδόσεις του MODY προκαλούνται από μία μόνο μετάλλαξη σε γονίδια που εκφράζουν πρωτεΐνες στα βήτα κύτταρα. Αλλά σε μια μορφή του MODY που ονομάζεται MODY8, ένα μεταλλαγμένο γονίδιο σε κοντινά εξωκρινή κύτταρα είναι γνωστό ότι ξεκινά αυτή την καταστροφική διαδικασία, είπε ο Kulkarni, αντίστοιχος συγγραφέας σε ένα έγγραφο Nature Metabolism που παρουσιάζει την εργασία. Οι επιστήμονες στο εργαστήριό του ανακάλυψαν ότι στο MODY8, τα πεπτικά ένζυμα που δημιουργούνται από αυτό το μεταλλαγμένο γονίδιο συσσωματώνονται στα βήτα κύτταρα και βλάπτουν την υγεία τους και τη λειτουργία απελευθέρωσης ινσουλίνης.

«Ενώ το ενδοκρινικό και το εξωκρινές πάγκρεας αποτελούν δύο ξεχωριστά μέρη με διαφορετικές λειτουργίες, η στενή ανατομική τους σχέση διαμορφώνει τη μοίρα τους», δήλωσε ο Sevim Kahraman, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Kulkarni και επικεφαλής συγγραφέας της εργασίας. «Η παθολογική κατάσταση που αναπτύσσεται στο ένα μέρος βλάπτει το άλλο».

«Παρόλο που το MODY8 είναι μια πολύ σπάνια ασθένεια, μπορεί να ρίξει φως στους γενικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του διαβήτη», δήλωσε ο Anders Molven, PhD, συγγραφέας και καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Μπέργκεν στη Νορβηγία. «Τα ευρήματά μας δείχνουν πώς μια διαδικασία ασθένειας που ξεκινά στο εξωκρινές πάγκρεας μπορεί τελικά να επηρεάσει τα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη. Πιστεύουμε ότι μια τέτοια αρνητική εξωκρινική-ενδοκρινική διασταύρωση θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα σημαντική για την κατανόηση ορισμένων περιπτώσεων διαβήτη τύπου 1».

Ο Kulkarni εξήγησε ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο CEL (λιπάση καρβοξυλικού εστέρα) στο MODY8 θεωρείται επίσης γονίδιο κινδύνου για διαβήτη τύπου 1. Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν ορισμένες περιπτώσεις διαβήτη τύπου 1 παρουσιάζουν επίσης αυτές τις συσσωματωμένες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες στα βήτα κύτταρα, είπε.

Η μελέτη ξεκίνησε με την τροποποίηση μιας ανθρώπινης εξωκρινής (ακιναρικής) κυτταρικής σειράς για την έκφραση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης CEL. Όταν τα βήτα κύτταρα λούζονταν σε διάλυμα είτε από μεταλλαγμένα είτε από φυσιολογικά εξωκρινή κύτταρα, τα βήτα κύτταρα προσέλαβαν τόσο τις μεταλλαγμένες όσο και τις φυσιολογικές πρωτεΐνες, φέρνοντας υψηλότερους αριθμούς μεταλλαγμένων πρωτεϊνών. Οι κανονικές πρωτεΐνες αποικοδομήθηκαν με τακτικές διεργασίες στα βήτα κύτταρα και εξαφανίστηκαν μέσα σε αρκετές ώρες, αλλά οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες δεν το έκαναν, αλλά σχημάτισαν συσσωματώματα πρωτεΐνης.

Πώς επηρέασαν λοιπόν αυτά τα συσσωματώματα τη λειτουργία και την υγεία των βήτα κυττάρων; Σε μια σειρά πειραμάτων, η Kahraman και οι συνάδελφοί της απέδειξαν ότι τα κύτταρα δεν εκκρίνουν τόσο καλά ινσουλίνη κατόπιν ζήτησης, πολλαπλασιάζονταν πιο αργά και ήταν πιο ευάλωτα στον θάνατο.

Επιβεβαίωσε αυτά τα ευρήματα από κυτταρικές σειρές με πειράματα σε κύτταρα από ανθρώπινους δότες. Στη συνέχεια, μεταμόσχευσε ανθρώπινα εξωκρινή κύτταρα (και πάλι που εκφράζουν είτε το μεταλλαγμένο είτε το φυσιολογικό πεπτικό ένζυμο) μαζί με ανθρώπινα βήτα κύτταρα σε ένα μοντέλο ποντικού σχεδιασμένο να δέχεται ανθρώπινα κύτταρα. «Ακόμη και σε αυτό το σενάριο, θα μπορούσε να δείξει ότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη απορροφάται και πάλι περισσότερο από τα βήτα κύτταρα σε σύγκριση με την κανονική πρωτεΐνη και σχηματίζει αδιάλυτα συσσωματώματα», είπε ο Kulkarni.

Επιπλέον, εξετάζοντας το πάγκρεας από άτομα με MODY8 που πέθαναν από άλλες αιτίες, οι ερευνητές είδαν ότι τα βήτα κύτταρα περιείχαν τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη. «Σε υγιείς δότες, δεν βρήκαμε ούτε την κανονική πρωτεΐνη στα βήτα κύτταρα», είπε.

«Αυτή η ιστορία του MODY8 ξεκίνησε αρχικά με την κλινική παρατήρηση ασθενών με διαβήτη που είχαν επίσης πεπτικά προβλήματα, κάτι που οδήγησε στην εύρεση ενός κοινού γενετικού παρονομαστή», δήλωσε ο Helge Raeder, MD, συν-συγγραφέας και καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Μπέργκεν. «Στην τρέχουσα μελέτη, κλείνουμε τον κύκλο συνδέοντας μηχανιστικά αυτά τα κλινικά ευρήματα. Σε αντίθεση με τις προσδοκίες μας, ένα πεπτικό ένζυμο που κανονικά προοριζόταν για το έντερο παραπλανήθηκε για να εισέλθει στο παγκρεατικό νησί στην άρρωστη κατάσταση, διακυβεύοντας τελικά την έκκριση ινσουλίνης».

Σήμερα, τα άτομα με MODY8 λαμβάνουν θεραπεία με ινσουλίνη ή από του στόματος φάρμακα για τον διαβήτη. Ο Kulkarni και οι συνεργάτες του θα αναζητήσουν τρόπους να σχεδιάσουν πιο προσαρμοσμένες και εξατομικευμένες θεραπείες. «Για παράδειγμα, μπορούμε να διαλύσουμε αυτά τα πρωτεϊνικά συσσωματώματα ή να περιορίσουμε τη συσσώρευσή τους στα βήτα κύτταρα;» αυτός είπε. «Μπορούμε να πάρουμε στοιχεία από όσα έχουμε μάθει σε άλλες ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον που έχουν παρόμοιο μηχανισμό συσσώρευσης στα κύτταρα».