Νέα ανακάλυψη του φραγμού για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος είναι τα δικά μας κύτταρα

Με την παρουσία όγκων του παγκρέατος, ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού διασπούν τις δομικές πρωτεΐνες σε μόρια που πυροδοτούν τη δημιουργία πυκνού ιστού, ένα γνωστό εμπόδιο στη θεραπεία, διαπιστώνει μια νέα μελέτη. 

Με επικεφαλής ερευνητές από τη Σχολή Ιατρικής του NYU Grossman, η μελέτη περιστρέφεται γύρω από το πυκνό πρωτεϊνικό πλέγμα που υποστηρίζει τα όργανα και βοηθά στην αναδόμηση του κατεστραμμένου ιστού. Οι πρωτεϊνικές ίνες κολλαγόνου, το κύριο συστατικό του πλέγματος, διασπώνται συνεχώς και αντικαθίστανται για να διατηρηθεί η αντοχή σε εφελκυσμό και ως μέρος της διαδικασίας επούλωσης του τραύματος.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα συμβάλλουν σε μια διαδικασία που ονομάζεται δεσμοπλασία, η οποία προκαλείται από την ανώμαλη εναλλαγή και την υπερβολική εναπόθεση κολλαγόνου που μονώνει τους καρκίνους του παγκρέατος. Σε αυτό το περιβάλλον, τα μακροφάγα είναι επίσης γνωστό ότι καταπίνουν και διασπούν το κολλαγόνο μέσω της δράσης μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται υποδοχέας μαννόζης (MRC1).

Δημοσιεύοντας ηλεκτρονικά στις 4 Απριλίου στο Proceedings of the National Academies of Sciences, η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε ότι το αποικοδομημένο κολλαγόνο αύξησε την ποσότητα αργινίνης, ενός αμινοξέος που χρησιμοποιείται από το ένζυμο συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) για την παραγωγή ενώσεων που ονομάζονται αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS). Αυτό, με τη σειρά του, προκάλεσε τα γειτονικά, υποστηρικτικά αστερικά κύτταρα να δημιουργήσουν πλέγματα με βάση το κολλαγόνο γύρω από τους όγκους, λένε οι συγγραφείς της μελέτης.

«Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν πώς οι όγκοι του παγκρέατος προγραμματίζουν τα μακροφάγα να συμβάλλουν στην κατασκευή ινωτικών φραγμών», λέει η συγγραφέας της πρώτης μελέτης Madeleine LaRue, PhD. Την εποχή της μελέτης, ο LaRue ήταν μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο της ανώτερης συγγραφέας της μελέτης Dafna Bar-Sagi, PhD, του S. Farber Καθηγητή Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας και Αντιπρύτανη Επιστήμης στο NYU Langone Health. «Αυτό το μοριακό πλαίσιο θα μπορούσε να αξιοποιηθεί για την αντιμετώπιση των προκαρκινικών αλλαγών στους δομικούς ιστούς που περιβάλλουν τους όγκους», προσθέτει ο LaRue. 

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τρίτη κύρια αιτία θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης 10%. Ο καρκίνος του παγκρέατος παραμένει δύσκολο να αντιμετωπιστεί σε μεγάλο βαθμό λόγω του εκτεταμένου δικτύου ινωτικού ιστού γύρω από τους όγκους. Αυτό το δίκτυο όχι μόνο εμποδίζει την πρόσβαση μέσω θεραπειών, αλλά προωθεί επίσης την επιθετική ανάπτυξη.

Για την τρέχουσα μελέτη, τα πειράματα έδειξαν ότι τα μακροφάγα που αναπτύχθηκαν σε πιάτα με θρεπτικά συστατικά (καλλιέργειες) και μετατράπηκαν στο ανθεκτικό τους στον καρκίνο (M2), διασπούσαν πολύ περισσότερο κολλαγόνο από τα μακροφάγα που επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα (M1). Επιπλέον, η ομάδα επιβεβαίωσε με μια σειρά δοκιμών ότι τα μακροφάγα Μ2 έχουν υψηλότερα επίπεδα ενζύμων που δημιουργούν RNS, όπως το iNOS.

Για να επιβεβαιώσει αυτά τα ευρήματα σε ζωντανά ποντίκια, η ομάδα εμφύτευσε αστερικά κύτταρα που είτε «προ-τροφοδοτήθηκαν» με κολάζ, είτε διατηρήθηκαν σε μη σιτισμένη κατάσταση, στα πλευρά των ζώων της μελέτης μαζί με τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Η ομάδα παρατήρησε 100 τοις εκατό αύξηση στην πυκνότητα των ινών κολλαγόνου εντός του όγκου σε όγκους που προέρχονται από καρκινικά κύτταρα που εμφυτεύτηκαν ταυτόχρονα με αστερικά κύτταρα που είχαν υποβληθεί σε προεπεξεργασία με κολλαγόνο.

Είναι σημαντικό ότι η μελέτη έδειξε για πρώτη φορά ότι τα μακροφάγα κοντά στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος, όχι μόνο προσλαμβάνουν και διασπούν περισσότερο κολλαγόνο ως μέρος της σάρωσης πρωτεϊνών που τροφοδοτούν μη φυσιολογική ανάπτυξη, αλλά επίσης αλλάζουν από τη σάρωση, έτσι ώστε το σύστημα επεξεργασίας ενέργειας τους (μεταβολισμός) επανασυνδέεται και δίνει σήματα για συσσώρευση ινώδους.

«Η ομάδα μας αποκάλυψε έναν μηχανισμό που συνδέει τον κύκλο εργασιών κολλαγόνου με τη δημιουργία ενός περιβάλλοντος ανθεκτικού στη θεραπεία γύρω από τους όγκους του παγκρέατος», λέει ο Bar-Sagi. «Καθώς αυτό το πυκνό περιβάλλον είναι ένας σημαντικός λόγος για τον οποίο ο καρκίνος του παγκρέατος είναι τόσο θανατηφόρος, θα χρειαστεί καλύτερη κατανόηση των δεσμών μεταξύ της σάρωσης πρωτεϊνών και της δημιουργίας προστατευτικών φραγμών για τη βελτίωση της θεραπείας αυτής της καταστροφικής κακοήθειας».