Είτε πρόκειται για παιδιά που αντιμετωπίζουν σπάνιες αυτοάνοσες ασθένειες είτε για ασθενείς με καρκίνο που αναζητούν ελπιδοφόρες νέες ανοσοθεραπείες, περισσότεροι άνθρωποι μαθαίνουν για μια συχνά θανατηφόρα μορφή υπερβολικής αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζεται «καταιγίδα κυτοκινών».
Οι κλινικοί γιατροί και οι επιστήμονες που γνωρίζουν για τις καταιγίδες κυτοκινών εδώ και πολύ καιρό γνωρίζουν επίσης ότι πολλοί παράγοντες μπορούν να εμπλέκονται στην ενεργοποίησή τους και μόνο λίγες θεραπείες μπορούν να τις επιβραδύνουν. Τώρα, μια ομάδα από το Cincinnati Children αναφέρει επιτυχία πρώιμου σταδίου στην εξοικονόμηση ορισμένων καταιγίδων κυτοκινών διαταράσσοντας τα σήματα που προέρχονται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα στο ανοσοποιητικό μας σύστημα.
Λεπτομερή ευρήματα δημοσιεύτηκαν στις 21 Ιανουαρίου 2022 στο Science Immunology. Η μελέτη έχει τρεις κύριους συγγραφείς: τη Margaret McDaniel, την Aakanksha Jain και τον Amanpreet Singh Chawla, PhD, όλοι πρώην με το Cincinnati Children. Ο ανώτερος αντίστοιχος συγγραφέας ήταν ο Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Καθηγητής, Τμήμα Ανοσοβιολογίας και Συνδιευθυντής του Κέντρου για τη Φλεγμονή και την Ανοχή στο Cincinnati Children's.
«Αυτή η ανακάλυψη είναι σημαντική επειδή δείξαμε, σε ποντίκια, ότι οι συστημικές φλεγμονώδεις οδοί που εμπλέκονται σε αυτόν τον τύπο καταιγίδας κυτοκινών που καθοδηγείται από Τ κύτταρα μπορούν να μετριαστούν», λέει ο Pasare. «Θα χρειαστεί περισσότερη δουλειά για να επιβεβαιωθεί ότι η προσέγγιση που χρησιμοποιήσαμε σε ποντίκια μπορεί επίσης να είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τους ανθρώπους. Αλλά τώρα έχουμε έναν ξεκάθαρο στόχο να επιδιώξουμε».
Τι είναι η καταιγίδα κυτοκινών;
Οι κυτοκίνες είναι μικροσκοπικές πρωτεΐνες που εκκρίνονται από σχεδόν κάθε τύπο κυττάρου. Δεκάδες γνωστές κυτοκίνες εκτελούν μια σειρά από ζωτικές, φυσιολογικές λειτουργίες. Στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι κυτοκίνες βοηθούν να καθοδηγήσουν τα Τ-κύτταρα και άλλα ανοσοκύτταρα να επιτεθούν και να απομακρύνουν εισβάλλοντες ιούς και βακτήρια, καθώς και στην καταπολέμηση του καρκίνου.
Αλλά μερικές φορές, μια «καταιγίδα» κυτοκινών προκύπτει από την ύπαρξη πάρα πολλών Τ κυττάρων στη μάχη. Το αποτέλεσμα μπορεί να είναι υπερβολική φλεγμονή που μπορεί να προκαλέσει ακραία, ακόμη και θανατηφόρα βλάβη σε υγιείς ιστούς.
Η νέα έρευνα ρίχνει φως στη διαδικασία σηματοδότησης σε μοριακό επίπεδο. Η ομάδα αναφέρει ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο ανεξάρτητα μονοπάτια που προκαλούν φλεγμονή στο σώμα. Ενώ υπάρχει μια πολύ γνωστή και καθιερωμένη οδός φλεγμονής για την αντίδραση σε εξωτερικούς εισβολείς, αυτή η εργασία περιγράφει μια λιγότερο κατανοητή διαδρομή που οδηγεί σε «στείρα» ή μη σχετιζόμενη με τη μόλυνση δραστηριότητα του ανοσοποιητικού.
Ελπιδοφόρα νέα για τη φροντίδα του καρκίνου
Δύο από τις πιο συναρπαστικές εξελίξεις στη φροντίδα του καρκίνου τα τελευταία χρόνια ήταν η ανάπτυξη αναστολέων σημείων ελέγχου και η θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ κυττάρων (CAR-T). Αυτές οι μορφές θεραπείας βοηθούν τα Τ κύτταρα να ανιχνεύουν και να καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα που προηγουμένως απέφευγαν τη φυσική άμυνα του σώματος.
Πολλά φάρμακα που βασίζονται στην τεχνολογία CAR-T έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας που μάχονται το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL), το θυλακιώδες λέμφωμα, το λέμφωμα των κυττάρων του μανδύα, το πολλαπλό μυέλωμα και την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων (ALL). Εν τω μεταξύ. ορισμένοι αναστολείς σημείων ελέγχου βοηθούν άτομα με καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού και πολλές άλλες κακοήθειες. Αυτές οι θεραπείες περιλαμβάνουν atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dotarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) και pembrolizumab (Keytruda).
Ωστόσο, για ορισμένους ασθενείς, αυτές οι θεραπείες μπορούν να επιτρέψουν σε σμήνη αδίστακτων Τ-κυττάρων να επιτεθούν σε υγιείς ιστούς καθώς και στον καρκίνο. Σε μια σειρά πειραμάτων σε ποντίκια και εργαστήρια, η ερευνητική ομάδα στο Cincinnati Children's αναφέρει ότι εντοπίζει την πηγή φλεγμονής που προκύπτει από αυτήν την κακή συμπεριφορά των Τ κυττάρων και δείχνει έναν τρόπο πρόληψης.
«Έχουμε εντοπίσει έναν κρίσιμο κόμβο σηματοδότησης που χρησιμοποιείται από Τ-κύτταρα τελεστικής μνήμης (TEM) για να κινητοποιήσει ένα ευρύ προφλεγμονώδες πρόγραμμα στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα», λέει ο Pasare. «Διαπιστώσαμε ότι η τοξικότητα των κυτοκινών και η αυτοάνοση παθολογία θα μπορούσαν να διασωθούν πλήρως σε πολλαπλά μοντέλα φλεγμονής που οδηγείται από Τ κύτταρα διαταράσσοντας αυτά τα σήματα είτε μέσω επεξεργασίας γονιδίων είτε με μικρομοριακές ενώσεις».
Χωρίς θεραπεία, το 100 τοις εκατό των ποντικών που προκλήθηκαν να βιώσουν μια καταιγίδα κυτοκινών όπως αυτές που προκλήθηκαν από τη θεραπεία με CAR-T πέθαναν μέσα σε πέντε ημέρες. Αλλά το 80 τοις εκατό των ποντικών που έλαβαν θεραπεία με αντισώματα για να μπλοκάρουν τα σήματα που προέρχονται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα επιβίωσαν τουλάχιστον επτά ημέρες.
Το Discovery δεν ισχύει για τον COVID-19
Πολλοί άνθρωποι με σοβαρές λοιμώξεις από τον ιό SARS-CoV-2 έχουν επίσης υποστεί καταιγίδες κυτοκινών. Ωστόσο, υπάρχουν κρίσιμες διαφορές μεταξύ της συστηματικής φλεγμονής που προκαλείται από μια ιογενή λοίμωξη και αυτής της «στείρας» μορφής φυγής φλεγμονής που προκαλείται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα.
"Έχουμε εντοπίσει ένα σύμπλεγμα γονιδίων που προκαλούνται μοναδικά από κύτταρα TEM που δεν εμπλέκονται στην απόκριση ιογενούς ή βακτηριακής μόλυνσης", λέει ο Pasare. «Αυτό σημαίνει μια αποκλίνουσα εξέλιξη αυτών των δύο μηχανισμών έμφυτης ενεργοποίησης».
Τα επόμενα βήματα
Θεωρητικά, μια θεραπεία αντισωμάτων παρόμοια με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στις μελέτες σε ποντίκια θα μπορούσε να χορηγηθεί σε καρκινοπαθείς πριν λάβουν θεραπεία CAR-T. Απαιτείται όμως περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν μια τέτοια προσέγγιση είναι αρκετά ασφαλής για να δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.
Εκτός από το να κάνει μια πολλά υποσχόμενη μορφή φροντίδας του καρκίνου προσβάσιμη σε περισσότερους ανθρώπους, ο έλεγχος αυτής της στείρας οδού φλεγμονής μπορεί να είναι χρήσιμος για παιδιά που γεννιούνται με μία από τις τρεις πολύ σπάνιες αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου IPEX, το οποίο προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο FOXP3. Νόσος CHAI, η οποία προκύπτει από δυσλειτουργίες του γονιδίου CTLA-4. και της νόσου LATIAE, που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο LRBA.
