Έρευνα για τον καρκίνο και τον COVID: Ο ρόλος των κυτοκινών

Συνδιοργανωτές από τον Δρ. Wen-Chang Chang, πρόεδρο του διοικητικού συμβουλίου του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Ταϊπέι, και τον Δρ. Yun Yen, καθηγητή προέδρου στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Ταϊπέι, αυτή η ειδική συνεδρία περιλάμβανε διαλέξεις που παραδόθηκαν από τρεις νικητές για το Βραβείο Tang 2020 στη Βιοφαρμακευτική Επιστήμη , Δρ. Charles Dinarello, Marc Feldmann και Tadamitsu Kishimoto, παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο που παίζουν οι κυτοκίνες στη φλεγμονή και τη νόσο COVID-19, καθώς και πιθανές θεραπείες.

Η πρώτη διάλεξη του Δρ. Dinarello, με τίτλο «Ιντερλευκίνη-1: Ο κύριος μεσολαβητής της συστημικής και τοπικής φλεγμονής», ξεκίνησε με τον καθαρισμό του λευκοκυτταρικού πρυογόνου από ανθρώπινα λευκά αιμοσφαίρια το 1971. Τότε του πήρε έξι χρόνια για να αναγνωρίσει δύο πυρετούς- παράγοντας μόρια, που αργότερα ονομάστηκαν IL-1α και IL-1β. Το 1977, τα αποτελέσματα της έρευνας δημοσιεύτηκαν στα Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών και για τον Δρ. Dinarello, «αυτό ήταν ένα σημαντικό βήμα στην ιστορία της βιολογίας των κυτοκινών», επειδή πολλοί άνθρωποι στον τομέα της βιοεπιστήμης ενθαρρύνθηκαν να μελέτη της επίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος στην ανθρώπινη φυσιολογία. Ως αποτέλεσμα, η βιολογία των κυτοκινών επεκτάθηκε γρήγορα. Μίλησε επίσης για το πώς μετά τα πρώτα πειράματα σε ανθρώπους, «η ιστορία των κυτοκινών που χρησιμοποιούνται ως θεραπεία άλλαξε δραματικά» και η εστίαση μετατοπίστηκε στην «αναστολή κυτοκινών, όπως η IL-1, όπως ο TNF, όπως η IL- 6." Για να βοηθήσει το κοινό να κατανοήσει το περίπλοκο δίκτυο που αποτελείται από τα προφλεγμονώδη μόρια της οικογένειας της IL-1, ο Δρ. διάφορες φλεγμονώδεις ασθένειες, έτσι ώστε να διευκολυνθεί ο δρόμος για το κοινό να κατανοήσει σωστά το δεύτερο μισό της διάλεξης που επικεντρώθηκε στην «κλινική εφαρμογή του αποκλεισμού της Il-1». Η υπερπαραγωγή IL-1, όπως παρατήρησε ο Δρ. Dinarello, είναι μια κοινή αιτία πολλών ασθενειών. Το IL-1Ra, από την άλλη πλευρά, μπορεί να αναστείλει το Il-1αandβ και να εμποδίσει τη σηματοδότηση του IL-1R. Το Anakinra, ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο IL-1Ra έχει παραχθεί. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και μπορεί επίσης να αποτρέψει τις γλυκαιμικές διαταραχές στον διαβήτη τύπου 1. Επιπλέον, το canakinumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της IL-2β που αναπτύχθηκε επιτυχώς από τη Novartis, έχει εγκριθεί σε μια ποικιλία ασθενειών, που κυμαίνονται από σπάνιες κληρονομικές ασθένειες, ρευματικές παθήσεις, αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις ασθένειες έως καρδιαγγειακές παθήσεις. Τα πιο συναρπαστικά νέα σχετικά με το canakinumab είναι η κλινική δοκιμή, CANTOS, η οποία απέδειξε απροσδόκητα ότι το canakinumab έχει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία του καρκίνου. Ως εκ τούτου, ο Δρ. Dinarello πιστεύει ότι ο αποκλεισμός της IL-1 μπορεί να οδηγήσει στην αυγή μιας νέας θεραπείας για τον καρκίνο.

Ο δεύτερος ομιλητής, ο Δρ. Feldmann, μοιράστηκε τις απόψεις του σχετικά με το «Translating Molecular Insights in Autoimmunity into Effective Therapy». Η έμφαση στο πρώτο μισό της διάλεξής του ήταν στο πώς ανακάλυψε ότι το anti-TNF μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η χορήγηση είτε υψηλών είτε χαμηλών δόσεων αυτού του φαρμάκου μπορεί να μπλοκάρει τον TNF ενώ επίσης μειώνει γρήγορα την παραγωγή άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών. Στα προηγούμενα πειράματά τους, ο Δρ. Feldmann και η ομάδα του απέδειξαν ότι περίπου το 50% των ατόμων με ρευματοειδή αρθρίτιδα ανταποκρίθηκαν στη συνδυαστική θεραπεία χρησιμοποιώντας anti-TNF και το αντικαρκινικό φάρμακο μεθοτρεξάτη. Αυτό τον οδήγησε να πιστέψει ότι «έχουμε πολύ δρόμο να διανύσουμε μέχρι να θεραπευτεί κάθε ασθενής». Κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού της ομιλίας, ο Δρ. Feldmann μας ενημέρωσε ότι «ο TNF είναι ένας πολύ ασυνήθιστος διαλογιστής, επειδή έχει δύο διαφορετικούς στόχους: τον υποδοχέα TNF-1 (TNFR1), που οδηγεί τη φλεγμονή και τον υποδοχέα TNF 2, που κάνει πολύ απεναντι απο. Έτσι, εάν μπλοκάρετε όλο το TNF, μπλοκάρετε τους υποδοχείς. Μπλοκάρετε τη φλεγμονή, αλλά αποτρέπετε επίσης την προσπάθεια του σώματος να μειώσει τη φλεγμονή». Ως εκ τούτου, αυτός και οι συνάδελφοί του βρίσκονται «στη διαδικασία δημιουργίας εργαλείων» και έχουν ήδη μπλοκάρει τον TNFR1 χωρίς αλλαγή της λειτουργίας των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Επιπλέον, ο Δρ Feldmann ανέφερε τη δυνατότητα του anti-TNF για την αντιμετώπιση πολλών ανεκπλήρωτων ιατρικών αναγκών, όπως η θεραπεία της ίνωσης του χεριού με ένεση anti-TNF στην παλάμη. Ωστόσο, επεσήμανε τα δύο προφανή μειονεκτήματα του anti-TNF που ανέπτυξε για πρώτη φορά: ήταν απαγορευτικό από πλευράς κόστους και «ήταν ένα ενέσιμο φάρμακο». Έτσι, η ανάπτυξη «φθηνότερων φαρμάκων που θα μπορούσαν να χορηγηθούν από το στόμα» θα απέφερε μεγαλύτερο όφελος στην κοινωνία. Καθ' όλη τη διάρκεια της διάλεξης, ο Δρ. Feldmann συνέχισε να αναδεικνύει πολλά άτομα με τα οποία συνεργαζόταν ή συνεργάζεται για διαφορετικά έργα και πειράματα, καθώς προσπαθούσε να μεταφέρει στο σπίτι το μήνυμα ότι αυτό που είχε μάθει από αυτές τις εμπειρίες ήταν «πώς να δουλεύει αποτελεσματικά με άλλους». για να εξασφαλίσουν συνεχείς ανακαλύψεις στην έρευνά τους. Ήταν το χαρακτηριστικό της καριέρας του να βρίσκει «ταλαντούχους ανθρώπους για να συνεργαστεί» και, «μαζί με αυτούς», να πετύχει πολύ περισσότερα «από ό,τι θα μπορούσαμε μόνοι μας».

Παρουσιάζοντας την τρίτη διάλεξη με θέμα «Interleukin-6: From Arthritis to CAR-T and COVID-19», ο Dr. Kishimoto επέστησε την προσοχή του κοινού στο πώς ανακαλύφθηκε η IL-6, γιατί η IL-6 είναι πλειοτροπικό μόριο και γιατί Η IL-6 «είναι υπεύθυνη τόσο για την παραγωγή αντισωμάτων όσο και για την πρόκληση φλεγμονής». Έριξε επίσης φως στις επιδράσεις της IL-6 στα αυτοάνοσα νοσήματα και στο πώς η IL-6 μπορεί να προκαλέσει καταιγίδες κυτοκινών. Στην αρχή της ομιλίας του, ο Δρ. Kistimoto κατέστησε σαφές ότι η υπερπαραγωγή της IL-6 έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με πολλές ασθένειες, όπως το καρδιακό μύξωμα, η νόσος του Castleman, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η συστηματική εμφάνιση νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (ΝΙΑ). Για να αντιμετωπίσουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από την υπερπαραγωγή της IL-6, ο Δρ. Kishimoto και η ομάδα του προσπάθησαν να θεραπεύσουν ασθενείς μπλοκάροντας τα σήματα της IL-6. Στη συνέχεια, το tocilizumab, ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα της IL-6, αναπτύχθηκε με επιτυχία και έχει εγκριθεί για χρήση σε περισσότερες από 100 χώρες για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ΝΙΑ. Αναφορικά με το πώς ρυθμίζεται η παραγωγή της IL-6 και γιατί η υπερπαραγωγή της IL-6 εμφανίζεται συχνά σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες, ο Δρ Kishimoto εξήγησε ότι η σταθεροποίηση της IL-6 εξαρτιόταν σε μεγάλο βαθμό από το αγγελιαφόρο RNA της. Για τη διάσωση ασθενών που υποφέρουν από καταιγίδες κυτοκινών που προκαλούνται από τα κύτταρα CAR-T, πολλοί στο ιατρικό επάγγελμα θα χρησιμοποιούν τώρα το tocilizumab για να μετριάσουν τις παρενέργειες αυτής της θεραπείας. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό το παράδειγμα, ο Δρ. Kishimoto και η ομάδα του υπέθεσαν ότι η τοσιλιζουμάμπη μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική στη βοήθεια των σοβαρά άρρωστων ασθενών με COVID-19 στην καταπολέμηση των καταιγίδων κυτοκινών. Αρκετές κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας απέδειξαν ότι μπορεί να μειώσει την πιθανότητα απαίτησης επεμβατικού αερισμού ή τον κίνδυνο θανάτου. Για το λόγο αυτό, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχουν εκδώσει και οι δύο Άδεια Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης για το tocilizumab για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19. Σε αυτή τη διάλεξη, ο Δρ. Kishimoto μας έδωσε μια περιεκτική επισκόπηση της έρευνας για την IL-6 που οδήγησε την ομάδα του που διεξήγαγε τα τελευταία 50 χρόνια. Ήταν ένα ταξίδι που τους οδήγησε από τη βασική έρευνα στην ανάπτυξη φαρμάκων και την κλινική εφαρμογή.

Αυτές οι τρεις διαλέξεις από τους βραβευθέντες του βραβείου Tang 2020 στη Βιοφαρμακευτική Επιστήμη θα κάνουν πρεμιέρα στο κανάλι YouTube Prize Tang από τις 4 μ.μ. έως τις 7 μ.μ. (GMT+8) στις 27 Νοεμβρίου.